During the twenty years that Ñuflo de Chaves lived in South America, he took part in many expeditions from Asunción to the West along the Paraguay River. In these explorations he learned a distinctive way of interaction with the natives based in permanent alliances and negotiations with the Guaraní. When he moved to the Andes foothills, he tried to keep on using these strategies, but the geographical and political proximity to the center of the Colonial economy imposed new contextual conditions that changed his relationship with the Guaraní. The paper describes the diverse experiences of relationship between Ñuflo de Chaves and different Guaraní-speaking groups.Desde su llegada a América en 1541, Ñuflo de Chaves participó en expediciones hacia el noroeste del Paraguay en las que acumuló experiencias de interacción con los nativos a partir de las cuales forjó una forma particular de relacionarse con ellos que luego intentaría trasladar al área cruceña. Pero el piedemonte andino ya no era un área marginal, sino un espacio de frontera cuya ocupación debía ser legitimada frente a las autoridades virreinales del Perú. La integración de aquel territorio al virreinato implicaba a su vez la incorporación a una economía centrada en la extracción de metales preciosos, para la cual el área cruceña aportaría mano de obra indígena de las tierras bajas. Este trabajo analiza las formas a través de las cuales Ñuflo de Chaves se relacionó con los grupos guaraní-hablantes y las transformaciones que aquellas sufrieron a lo largo del proceso de conquista y colonización de Santa Cruz de la Sierra.