Cerca de la costa del Océano Pacífico los zapotecas de Tetiquipa se sublevaron en 1536 y nuevamente en 1547 contra el régimen colonial. Sus ataques también se dirigieron contra sus enemigos tradicionales, miembros de la misma etnia que vivían en Miahuatlán, alrededor de 40 kms. tierra adentro. Sus jefes se remitieron a fuerzas sobrenaturales del panteón prehispánico. También sus acciones de guerra demuestran claramente sus vínculos con costumbres y tradiciones guerreras precolombinas. Lucharon por la posesión del suelo y por la restauración de las relaciones sociales del tiempo precortesiano. La batalla decisiva se dirigió contra los señores españoles, los encomenderos y los recaudadores de tributos así como contra las caravanas de cargadores que garantizaban los recursos para sostener las colonias sudamericanas. Las insurrecciones de Tetiquipa fueron reprimidas brutalmente por las tropas coloniales españolas; esto, no obstante, sólo fue el comienzo de una prolongada serie de acciones de resistencia por parte de los zapotecas, entre ellas la rebelión de 1550 que tuvo una influencia esencial en el desarrollo general de la resistencia indígena en México del Sur, en el ánimo combativo de los indígenas y en su creciente conciencia étnica.